Частота развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (1/10), часто (1/100, <1/10); нечасто (1/1000, <1/100); редко (1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).
Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто
— Повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.
Часто
— Гиперкреатининемия, снижение массы тела.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто
— Инфекции.
Часто
— Инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).
Нечасто
— Сепсис (включая летальные исходы).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто
— Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.
- Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, частота анемии (80 % по сравнению с 60 %), частота нейтропении (70 % по сравнению с 15 %), частота тромбоцитопении (80 % по сравнению с 40 %).
- Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (< 5 % пациентов), когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).
- Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40 % по сравнению с < 3 % пациентов).
Часто
— Фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).
Редко
— Иммуно-аллергическая тромбоцитопения и гемолитическая анемия.
— Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел Особые указания).
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто
— Тошнота, диарея, рвота, запор.
С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила.
— Стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек).
— Боли в животе.
Часто
— Диспепсия.
— Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
— Желудочно-кишечное кровотечение.
— Кровотечение из прямой кишки.
Редко
— Колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile.
— Панкреатит.
Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей
Очень редко
— Синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный как веноокклюзионная болезнь печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто
— Острые нейросенсорные проявления.
Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания). Другие, иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.
— Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.
- Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85 % - 95 % пациентов).
- Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел Способ применения и дозы, рекомендации о коррекции режима дозирования оксалиплатина). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет < 15 %. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.
— Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).
— Головная боль.
Часто
— Головокружение.
— Менингизм.
Редко
— Дизартрия.
— Исчезновение глубоких сухожильных рефлексов.
— Симптом Лермитта.
— Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел Особые указания).
Нарушения психики
Часто
— Депрессия.
— Бессонница.
Нечасто
— Нервозность.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто
— Боль в спине.
В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.
Часто
— Артралгия.
— Боль в костях.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто
— Одышка.
— Кашель.
Часто
— Икота.
— Легочная эмболия.
Редко
— Острое интерстициальное поражение легких, иногда с летальным исходом; легочный фиброз (см. раздел Особые указания).
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто
— Носовое кровотечение.
Часто
— «Приливы».
— Тромбоз глубоких вен.
— Тромбоэмболия.
— Повышение артериального давления.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто
— Гематурия.
— Дизурия.
Очень редко
— Острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто
— Поражение кожи.
Часто
— Алопеция (менее чем у 5 % пациентов при монотерапии).
— Эритематозная сыпь.
— Ладонно-подошвенная эритродизестезия.
— Повышенная потливость.
— Изменения со стороны ногтей.
Нарушения со стороны органа зрения
Редко
— Преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва.
— Преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто
— Ототоксичность.
Редко
— Глухота.
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень часто
— Аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит.
Часто
— Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто
— Повышенная утомляемость.
— Лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов.
— Астения.
— Реакции в месте введения.
Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гипертермию, отек и тромбоз.
Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда оксалиплатин вводится через периферическую вену.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто
— Анорексия, гипергликемия, гипернатриемия.
Постмаркетинговый опыт
Инфекционные и паразитарные заболевания
Частота неизвестна
— Септический шок (включая летальные исходы).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частота неизвестна
— Гемолитико-уремический синдром.
Нарушения со стороны нервной системы
Частота неизвестна
— Судороги.
Нарушения со стороны сердца
Частота неизвестна
— Удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Частота неизвестна
— Ларингоспазм.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частота неизвестна
— Ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел Особые указания).
— Язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел Особые указания).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Частота неизвестна
— Рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел Особые указания).
Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом
Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.